Apoptosis

Apoptosis, muerte celular apoptótica o muerte celular programada

La apoptosis es una vía de destrucción o muerte celular programada o provocada por el mismo organismo, con el fin de controlar su desarrollo y crecimiento, puede ser de naturaleza fisiológica y está desencadenada por señales celulares controladas genéticamente. La apoptosis tiene una función muy importante en los organismos, pues hace posible la destrucción de las células dañadas, evitando la aparición de enfermedades como el cáncer, consecuencia de una replicación indiscriminada de una célula dañada.[1][2]

En contraste con la necrosis —que en realidad no es una forma de muerte celular, sino que es un patrón morfológico que ocurre después de la muerte de un tejido en organismos vivos— resultante de un daño agudo a los tejidos, la apoptosis es un proceso ordenado, que generalmente confiere ventajas al conjunto del organismo durante su ciclo normal de vida.[3] Por ejemplo, la diferenciación de los dedos humanos durante el desarrollo embrionario requiere que las células de las membranas intermedias inicien un proceso apoptótico para que los dedos puedan separarse, o la renovación epitelial de la mucosa intestinal.

La apoptosis ha sido tema de creciente atención en la biología celular y en el estudio del desarrollo de los organismos, así como en la investigación de enfermedades tales como el cáncer. Así lo demuestra el hecho que el premio Nobel del año 2002 para Fisiología o Medicina fuese otorgado a Sydney Brenner (Gran Bretaña), H. Robert Horvitz (EUA) y John E. Sulston (GB) "por sus descubrimientos concernientes a la regulación genética del desarrollo de órganos y la muerte celular programada".[4]

Etimología

La palabra apoptosis procede del griego apóptōsis, que significa: apó "a partir de" + ptōsis "caída". Se puede referir a la apoptosis mediante las expresiones: "muerte celular apoptótica" y "muerte celular programada".[5]

Funciones de la apoptosis

Tejidos dañados o infección

La apoptosis puede ocurrir por ejemplo, cuando una célula se halla dañada y no tiene posibilidades de ser reparada, o cuando ha sido infectada por un virus. La "decisión" de iniciar la apoptosis puede provenir de la célula misma, del tejido circundante o de una reacción proveniente del sistema inmunológico. Cuando la capacidad de una célula para realizar la apoptosis se encuentra dañada (por ejemplo, debido a una mutación), o si el inicio de la apoptosis ha sido bloqueado (por un virus), la célula dañada puede continuar dividiéndose sin mayor restricción, resultando en un tumor, que puede ser un tumor canceroso (ver cáncer).

Regulación del sistema inmunitario

Ciertas células del sistema inmunitario, los linfocitos B y linfocitos T, pueden llegar a desarrollar propensión a atacar células de tejido sano del propio organismo al que pertenecen. Estas células autorreactivas son eliminadas mediante apoptosis. Por ejemplo, antes de ser liberados hacia el resto del organismo, los linfocitos T, una vez formados en la médula ósea, son sometidos a pruebas de reacciones autoinmunes dentro del timo, que es el órgano encargado de su maduración para evitar reacciones de autoinmunidad. De esta forma, alrededor del 95% de los linfocitos T recién creados —y que son los que han mostrado propensión a atacar tejido propio— son destruidos vía apoptosis.

Desarrollo

La muerte celular programada es parte integral del desarrollo de los tejidos tanto de plantas (viridiplantae) como de animales pluricelulares (metazoa), y no provoca la respuesta inflamatoria característica de la necrosis (sobre apoptosis en metazoarios, véase "Mechanisms and Genes of Cellular Suicide", por Hermann Steller, Science Vol. 267, 10 de Mar., 1995, p. 1445). En otras palabras, la apoptosis no se parece al tipo de reacción resultante del daño a los tejidos debido a infecciones patogénicas o accidentes. En lugar de hincharse y reventar -y, por tanto, derramar su contenido, posiblemente dañino, hacia el espacio intercelular-, las células en proceso de apoptosis y sus núcleos se encogen, y con frecuencia se fragmentan. De esta manera, pueden ser eficientemente englobadas vía fagocitosis y, consecuentemente, sus componentes son reutilizados por macrófagos o por células del tejido adyacente.

Existen dos razones diferentes para explicar por qué las células mueren por apoptosis: La eliminación de células en exceso y la eliminación de células que representan un peligro para la integridad del organismo.

Ejemplos de eliminación de células en exceso:

Ejemplos de eliminación de células que representan un peligro para la integridad del organismo:

Homeóstasis

En un organismo adulto, la cantidad de células que componen un órgano o tejido debe permanecer constante, dentro de ciertos límites. Las células de la sangre y de piel, por ejemplo, son constantemente renovadas por sus respectivas células progenitoras. Por lo tanto, esta proliferación de nuevas células tiene que ser compensada por la muerte de otras células. A este proceso se le conoce como homeostasis, aunque algunos autores e investigadores como Steven Rose y Antonio Damasio han sugerido homeodinámica como un término más preciso y elocuente (véase Damasio: The Feeling of What Happens, Harcourt Brace & Co., New York, 1999, p. 141).

Mecanismos de la apoptosis

Los procesos de la apoptosis pueden ser activados por:

Investigación científica indica que hay tres vías de apoptosis, el extrínseco, el intrínseco y el perforina/granzima.

La vía extrínseca de señalización es la encargada del inicio de apoptosis, se encuentra involucrada a interacciones mediadas por receptores transmembrales como los receptores de muerte caracterizados por presentar un dominio extracelular, rico en cisteína con dominios citoplásmicos de aproximadamente 80 aminoácidos, y un segundo dominio de localización citoplasmática conocido como el «dominio de la muerte» que es el responsable de la apoptosis. Su activación siempre conduce a la muerte de la célula, en estos encontramos a:

Apoptosis mediada por receptores de muerte se puede inhibir por la proteína c-FLIP lo cual se ata a FADD y la caspasa-8 causando ineficaces (Elmore 2007).

En contraste con la vía extrínseca que se induce extracelularmente, la vía intrínseca se induce intracelularmente. La vía intrínseca de la apoptosis puede ser desencadenada por daño en el ADN, grandes aumentos en la concentración de calcio citosólico[9][10] o estrés celular, así como un aumento en la generación de especies reactivas de oxígeno en la mitocondria.[11] Esto activa la expresión del gen supresor de tumores p53, que a continuación, activa las proteínas pro-apoptóticas. PUMA y NOXA se expresan por el gen p53 y codifican para los dos miembros de la familia Bcl2 que gobiernan la permeabilización de la membrana mitocondrial externa, Bax y Bak. La expresión de estas proteínas provoca una translocación de la mitocondria, reduciendo la su membrana que resulta en la liberación de citocromo C y Apaf-1. Una vez que el citocromo C se une a Apaf-1 y procaspasa-9, se forma un apoptosoma. Este apoptosoma a continuación, activa la caspasa-9. Una vez que la caspasa-9 se activa, la mayor activación de otras caspasas, como las caspasas-3 y -7 permiten la digestión de los objetivos esenciales que afectan a la viabilidad celular.[12]

La activación de los segundos mensajeros (p 53 y Bcl2) suele conducir a la disfunción de las organelas citoplasmáticas, como la mitocondria y el retículo endoplásmico, o la regulación de la actividad de complejos enzimáticos como cinasas y fosfatasas que a su vez regulan la función de otras proteínas.[7]

Durante el procesamiento normal de señales tienen lugar aumentos transitorios de la [Ca2+] i . Sin embargo, incrementos aberrantes pueden producir daño celular y en algunos casos su muerte. En estos procesos el calcio puede activar enzimas como proteasas y lipasas, induciendo la producción de radicales libres, además de regular y potenciar la expresión génica al modular la actividad de factores de trasncripción. En condiciones fisiológicas, las células presentan un equilibrio entre la generación de radicales libres y los sistemas antioxidantes de defensa. En algunos procesos de muerte celular se ha descrito la ruptura de este equilibrio, observándose un aumento en la oxidación de proteí-nas con la formación de grupos carbonilo y peroxidación lipídica, habiéndose demostrado la existencia de una localización compartimentada de derivados carbonílicos libres a partir de lípidos, proteínas, hidratos de carbono y ácidos nucleicos (2,4- dinitrofenilhidracina).[7]

La translocación  de la ceramida a la mitocondria provoca cambios iónicos entre la matriz mitocondrial y el citoplasma, produciendo un descenso del potencial transmembranal y la formación del poro de permeabilidad transitoria mitocondrial, conduciendo a la apoptosis.  Los valores de ceramida pueden ser aumentados tanto por factores externos (radiación UV, agentes oxidantes), como a través de receptores de membrana (FasR y TNFR) o directamente por glucocorticoides.[7]

El aumento en los valores p53 conduce a la inducción en la transcripción de otros genes como p21/WAF1/Cip1, un inhibidor de proteínas cinasas reguladas por ciclinas, inhibiendo la entrada en fase S del ciclo celular. Como resultado la célula se detiene en la fase G1, la cual provee de una barrera cinética en la replicación de un genoma potencialmente dañado. Si la célula no puede reparar el daño genético, p53 induce la muerte celular por un mecanismo que se postula que puede estar mediado por aumentos en la síntesis de Bax, una proteína de la familia de Bcl-2 con propiedades proapoptóticas. un mal funcionamiento del gen p53 puede promover el desarrollo de tumores debido a la proliferación de células con una reparación  del ADN de forma incompleta.[7]

Fase de decisión

Una vez que la célula recibe una señal de muerte, debe decidir si debe sobrevivir o desencadenar los procesos de muerte. En esta fase de decisión se ha situado a la mitocondria como organelo fundamental. Como uno de los acontecimientos principales se altera la permeabilidad de las membranas mitocondriales a causa de la  formación de un complejo multiproteico que conduce a la liberación del contenido intramitocondrial como el citocromo C, el factor inductor de apoptosis y miembros de la familia de caspasas. otros acontecimientos desencadenados en la membrana son la alteración de la cadena transportadora de electrones, la perdida de potencial electroquímico  y cambios en el  ciclo metabólico de óxido/reducción.[7]

Fase de ejecución

Una vez que la célula ha tomado la decisión de morir, en su interior se produce una serie de procesos bioquímicos que conducen a la degradación de proteínas y de la cromatina. Entre las proteasas implicadas en los procesos de muerte celular se encuentran las caspasas, las calpaínas, la granzima B y el complejo multiproteico denominado proteosoma.[7]

La activación de las caspasas puede tener lugar en respuesta a estímulos tanto extracelulares como intracelulares. Estas hidrolizan secuencias específicas de tetrapéptidos que contienen un residuo aspartato. Entre sus sustratos se encuentran: elementos del citoesqueleto (actina, fodrina, proteína Tau y catenina), enzimas encargadas de reparar (PARP) o degradar (ADNasa) el ADN celular, factores de transcripción (retinoblastoma, HDM2), proteínas reguladoras (proteína cinasa C, fosfatasas 2A, cinasas de adhesión focal), así como miembros de la familia del oncogén Bcl-2 (Bid). Las calpaínas son cisteína proteasas que requieren Ca2+ para su traslocación hasta la membrana citoplasmática, rápida autólisis y activación. Entre sus sustratos se encuentran también factores de transcripción, oncogenes, proteí-nas de membrana y del citoesqueleto. Estas están sobreactivadas durante procesos excitotóxicos e isquémicos y en patologías como la enfermedad de Alzheimer.[7]

Véase también

Referencias

  1. Manual de Patología General. Daño celular irreversible. Apoptosis.
  2. Lozano G.M., Bejarano, I., Espino, J., González, D., Ortiz, A., García, J.F., Rodríguez, A.B., Pariente, J.A. (2009). "Density gradient capacitation is the most suitable method to improve fertilization and to reduce DNA fragmentation positive spermatozoa of infertile men". Anatolian Journal of Obstetrics & Gynecology 3(1): 1-7.
  3. Uguz AC, Naziroglu M, Espino J, Bejarano I, González D, Rodríguez AB, Pariente JA (November 2009). "Selenium Modulates Oxidative Stress-Induced Cell Apoptosis in Human Myeloid HL-60 Cells Through Regulationof Calcium Release and Caspase-3 and -9 Activities". J Membrane Biol 232: 15-23. doi:[10.1007/s00232-009-9212-2].
  4. The Nobel Foundation. «The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2002». Consultado el 25 de noviembre de 2015.
  5. Real Academia Nacional de Medicina. Diccionario de términos médicos. Madrid: Panamericana; 2012.
  6. Cascales Angosto, Maria (2003). «Bases moleculares de la apoptosis». Anal. Real Acad. Nal. Farm. Consultado el 17 de noviembre de 2016.
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Jordan, J. (2003). «Apoptosis: muerte celular programada». Centro Regional de Investigaciones Biomédicas. Consultado el 15 de noviembre de 2016.
  8. González D., Rodríguez, A.B., Pariente, J.A. (2014). "TNFa-induced apoptosis in human myeloid cell lines HL-60 and K562 is dependent of intracellular ROS generation". Molecular and Cellular Biochemistry 390: 281-287.
  9. Lozano G.M., Bejarano, I., Espino, J., González, D., Ortiz, A., García, J.F., Rodríguez, A.B., Pariente, J.A. (2009). "Relationship between Caspase Activity and Apoptotic Markers in Human Sperm in Reponse to Hydrogem Peroxide and Progesterone". Journal of Reproduction and Development 55(6): 615-621.
  10. González D., Espino, J., Bejarano, I., López, J.J., Rodríguez, A.B., Pariente, J.A. (2010). "Caspase-3 and -9 are activated in human myeloid HL-60 cells by calcium signal". Molecular and Cellular Biochemistry 333: 151-157.
  11. D. González, I. Bejarano, C. Barriga, A.B. Rodríguez, J.A. Pariente (2010). "Oxidative Stress-Induced Caspases are Regulated in Human Myeloid HL-60 Cells by Calcium Signal". Current Signal Transduction Therapy 5: 181-186. doi:[10.2174/157436210791112172]
  12. Bejarano I, Espino J, González-Flores D, Casado JG, Redondo PC, Rosado JA, Barriga C, Pariente JA, Rodríguez AB (2009). "Role of Calcium Signals on Hydrogen Peroxide-Induced Apoptosis in Human Myeloid HL-60 Cells". International Journal of Biomedical science 5(3): 246-256.

Bibliografía

Enlaces externos

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